CAR T 세포 치료, 천식에 대한 원 샷 치료법

 

비닐봉지를 통해 숨을 쉬려고 한다고 상상해본 적 있는가? 당신은 숨쉬기 위해 투쟁한다. 당신의 심장이 뛰기 시작한다. 머리가 어지러워진다. 그리고 당신이 한 일은 무기력하게 꽃이 만발한 공원을 산책하는 것뿐이었다.

 

이제 베이징 칭화대학교 과학자들이 단 한 번의 주사로 천식 발작을 억제하는 방법을 발견했다. 그들은 CAR T 세포 치료법을 사용하여 천식의 주요 원인 중 하나인 호산구라고 불리는 면역 세포 그룹을 추적하기 위한 "살아있는 약물"을 설계했다. 이 치료법은 쥐의 폐 염증을 감소시키고 6개월 동안 천식 증상을 예방했다. 여러 천식 모델에서 이 치료법은 폐 염증을 낮추고 기도의 호산구를 진정시키며 기도를 다시 열었다.

 

천식 관리는 현재 증상 완화에 중점을 두고 있으며 거의 ​​평생 동안 치료가 필요하다. 이 연구는 단일 CAR T 용량이 천식을 막을 수 있으며 "일반적인 만성 질환 관리에 있어 잠재적인 패러다임 전환을 표시"할 수 있음을 시사한다고 연구팀은 자연 면역학(Nature Immunology)에 발표한 논문에서 썼다.

 

만성 딜레마

CAR T 세포 치료에서 과학자들은 신체에서 T 세포를 추출하고 이를 유전적으로 조작하여 관심 표적(예: 암세포)을 붙잡는 단백질 "후크"를 생성하고 이를 다시 신체에 주입한다. 증폭된 세포는 적을 추적하고 파괴한다.

 

이 단백질 악수는 CAR T의 핵심이다. 면역 세포의 일종인 T 세포의 표면을 따라 점재하는 단백질은 다른 단백질 표적을 쉽게 붙잡는다. 표적은 다른 세포, 박테리아, 심지어 HIV와 같은 바이러스의 표면에 있을 수도 있다. CRISPR-Cas9 및 기타 유전자 편집 도구 덕분에 맞춤형 단백질 "후크"를 추가하는 것이 그 어느 때보다 쉽고 효율적이다.

 

6가지 CAR T 치료법이 다양한 혈액암에 대해 승인되었다. 한편, 과학자들은 CAR T가 교모세포종(특히 어려운 유형의 뇌암), 자가면역 질환, 제1형 당뇨병, 심지어 노화까지 치료할 수 있는지 조사하고 있다.

 

그러나 만성 질환에 대한 CAR T 치료법은 여전히 ​​어렵다고 저자들은 논문에서 썼다.

첫 번째 과제는 올바른 목표를 찾는 것이다. 혈액암에서 개조된 T세포는 종양세포를 무자비하게 찾아 파괴하는 분자 어뢰와 같다. 그러나 만성 질환은 종종 수많은 세포와 단백질이 함께 작용하여 여러 기관에 영향을 미칠 수 있다. 이는 특히 대상이 일반적인 용도로 사용되는 경우 대상을 찾는 것을 더 어렵게 만든다.

 

두 번째는 장수이다. CAR T 세포는 다른 세포처럼 분열하지만 시간이 지남에 따라 일부는 낡아지고 더 이상 재생되지 않는다. 이러한 지친 T 세포는 결국 사멸하고 질병이 다시 발생한다.

그렇다면 면역 내전의 가능성이 있다. 혈액암의 경우, 새로 변형된 세포를 위한 공간을 확보하기 위해 면역 세포의 원천인 골수에 대한 화학요법적 조건화를 받아야 한다. 이는 꼭 필요한 단계이며, 비록 힘들기는 하지만 치명적인 질병에 대해서는 허용된다. 그러나 심각한 부작용으로 인해 생명을 위협하지 않는 질병에 대한 요구가 어려워진다.

새로운 연구에서는 이러한 모든 우려 사항을 고려하여 컨디셔닝이 필요 없는 천식용 단일 CAR T 솔루션을 설계했다.

 

오랫동안 사는 CAR T

천식에서는 호산구가 기도에 침투한다.

이 백혈구는 일반적으로 감염과 싸운다. 그러나 지나치게 열성적이면 과도한 염증을 유발하고 폐를 감싸고 있는 섬세한 세포를 손상시킨다. 또한 점액이 축적되어 기도를 막는다. 그 사이에 면역 분자 수프가 축적되어 염증을 가중시킨다.

 

면역 분자를 표적으로 하는 약물은 천식에 승인되었지만 일시적인 완화만 제공한다고 저자는 썼다. 이 약물은 장애를 치료하지 않으며, 수년 또는 수십 년에 걸쳐 지속적으로 복용해야 하기 때문에 비용 효율적이지 않다.

 

새로운 연구는 세포 표면의 단백질인 IL-5R을 표적으로 삼아 호산구 수치를 낮추려고 했다. 과학자들이 이 전략을 시도한 것은 이번이 처음이 아니다. 항체를 사용하여 IL-5R 기능을 억제한 이전 연구에서는 환자에게 안전한 것으로 밝혀졌지만 반복 투여가 필요하고 신체가 항체에 면역이 될 위험이 있었다.

 

연구팀은 IL-5R을 표적으로 하는 단백질 "후크"를 생쥐에서 추출한 T 세포에 유전적으로 추가하고 아무런 조건 없이 수백만 개의 CART 세포를 생쥐에게 다시 옮겼다. 놀랍게도 그 실험은 실패작이었다. 세포는 일주일 만에 사멸했고 호산구 수치는 다시 회복되었다.

 

현재 상황은? 올해 초, 같은 팀은 두 개의 유전자를 제거하면 T 세포가 "불멸과 같은" 상태로 변한다는 사실을 발견했다. 두 번째 시도에서 그들은 IL-5R 표적화 단백질을 이들 T 세포에 추가했다. 효과가 있었다. 쥐에 주입하자 업그레이드된 세포가 확장되고 번성했으며, 폐와 간의 조직에서 변형되지 않은 T 세포와 함께 행복하게 살았다.

 

여러 유형의 천식 모델에서 CAR T 세포는 폐 염증을 완화하고 호산구 수치를 극적으로 낮추었다. 화학 물질로 인한 특히 심각한 천식 발작이 일어나기 4주 전에 이 치료법을 투여하면 폐 염증과 증상을 예방할 수 있었다.

 

보다 "실제" 시나리오를 위해 팀은 다음으로 천식 및 알레르기 발작의 일반적인 유발 요인인 집먼지 진드기에 관심을 돌렸다. 그들은 약 2개월 동안 쥐를 먼지 진드기에 노출시킨 다음(먼지가 많은 지하실에 사는 것과 약간 비슷함) CAR T 세포 주사나 이전에 천식 증상을 줄이기 위해 사용했던 항체 치료제를 투여했다. 4주 후, CAR T 세포 치료는 점액 축적을 줄이고 폐 염증을 억제하는 데 더 효과적이었다.

 

하지만 치료가 지속될까? 연구팀은 CAR T 주사 후 6개월 동안 심한 천식을 앓는 쥐를 추적했다. 조작된 세포는 폐 염증을 낮추고 또 다른 천식 유발 요인이 있는 경우에도 쥐를 더 건강하고 건강하게 유지했다.

 

면역 합병증이 걱정이었다. 그러나 치료는 안전한 것으로 판명되었다. 쥐는 정상적인 골수와 비장 기능을 갖고 있었으며 두 부위 모두 혈액과 면역 세포를 생성했다. 천식 발작 동안 CAR T 세포의 수는 빠르게 증가하여 호산구 활동을 낮췄다. 작업이 완료되면 신체에 스트레스를 주지 않고 기본 "감시" 수치로 돌아갔다.

 

자연 T 세포와 비교하여, 유전적으로 변형된 "불멸 유사" 세포는 오래 지속되는 CAR T 치료법에 완벽하다고 저자는 썼다. 다른 테스트에서는 호산구 외에 염증성 단백질을 차단하는 메커니즘을 세포에 추가하여 훨씬 더 나은 결과를 얻었다.

 

이번 연구는 암을 넘어선 CAR T 치료법의 최신 사례다. 하지만 여전히 조심해야 할 이유가 있다. 암 치료에서 식품의약국(FDA)은 2차 종양 발생 위험을 조사하고 있다. 이는 단백질 표적에 따라 달라질 수 있지만, 수명이 긴 CAR T 세포는 특히 만성 질환에 사용되는 경우 예상치 못한 부작용을 일으킬 수도 있다.

 

현재 팀은 알레르기 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 호산구와 관련된 기타 호흡 질환에 대해 유사한 전략을 테스트할 계획이다.

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